日吉チーム「ユビキチンリガーゼCHIPの制御による乳癌治療法の開発」

　現在女性の罹患率一位である乳癌は、その死亡例の約9割が転移によるものとされています。現在治療に使用されている医薬品は、癌の増殖は抑えますが、転移・浸潤を抑えることはできません。これまでの研究により私たちは、CHIPというユビキチンリガーゼが癌の転移・浸潤両方を強力に抑制することを解明しました。
　ユビキチンリガーゼは、タンパク質に分解の目安であるユビキチンを付加する酵素です。ユビキチン化されたタンパク質は、細胞中のタンパク質分解の場であるプロテアソームへと運ばれ、そこで分解されます。私たちは、CHIPの標的タンパクとして癌遺伝子SRC-3を同定しました。SRC-3は、乳癌の転移を促進するTGF-βシグナルの仲介因子として働くSmad2の発現を調節しています。CHIPはSRC-3を分解することにより、Smad2の発現量を低下させてTGF-βシグナルを抑制し、その結果として乳癌の転移を抑制します。
　CHIPの転写はエストロゲンという女性ホルモンにより活性化されることがわかっていますが、エストロゲンは癌の増殖を促進する作用を持つことが知られています。そこで私たちは、エストロゲンレセプターに結合してCHIPの転写活性を促進する一方、エストロゲン様の癌細胞増殖を持たない理想的な化合物をスクリーニングによりいくつか得ることに成功しました。また、これら候補化合物は、乳癌細胞の増殖・遊走・浸潤を抑制することがわかりました。今後は、これらの候補化合物が生体内で作用し、CHIPの発現を増加させて癌の増殖や転移を抑制し得るのか、マウスを用いて解析を進めて行きたいと考えています。



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